En relación con los avances en el desarrollo clínico de vafidemstat en el tratamiento de Trastorno Límite de la Personalidad (TLP), ¿puede compartir más detalles sobre los resultados positivos reportados en el congreso del European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) y cómo estos podrían impactar en la atención a los pacientes con TLP?

Los resultados presentados en ECNP sobre PORTICO son alentadores y permiten seguir manteniendo esperanzas de que podamos tener unos resultados positivos en el global del ensayo. Se ha de tener en cuenta que la exigencia de seguridad de un fármaco en enfermedades no letales es altísima.  Los datos preliminares de 198 pacientes de los 210 reclutados que hemos presentado muestran que es posible, tras incluir una población de pacientes representativa del mundo real, es decir que tienen “más cosas” o como lo llamamos técnicamente, comorbilidades, y que por ello necesitan tomar medicaciones adicionales, tener unos resultados de seguridad muy buenos. Esto no es habitual en otros ensayos clínicos debido a la interacción de los posibles medicamentos. Además, hemos observado tasas de abandono del ensayo más bajas en comparación con estudios anteriores, lo que parecería sugerir una mayor aceptación proveniente de la falta de malestar y molestias por la medicación o por un posible efecto positivo percibido por el paciente.  Resumiendo, la seguridad y tolerancia de vafidemstat son muy prometedoras, y los datos están en consonancia con los obtenidos previamente en más 300 personas tratadas con vafidemstat.

Los datos reportados siguen demostrando que vafidemstat no produce aumento de peso, ni sedación o somnolencia, tampoco se ha observado pérdida de apetito sexual ni descoordinación locomotora. Estos efectos secundarios mencionados son la causa principal del abandono de su medicación de muchos pacientes con depresión, esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas. Estos datos, más la seguridad orgánica general, respaldan la posibilidad de que vafidemstat se convierta en un tratamiento seguro y efectivo para el TLP, sin que el paciente experimente la necesidad de abandonar el tratamiento.

El estudio está llegando a su conclusión, y los resultados finales que se esperan para el primer trimestre de 2024 podrían marcar un punto de inflexión tanto para la empresa como para los pacientes que padecen TLP.

PORTICO ha demostrado reclutar una población representativa del mundo real en pacientes con TLP. ¿Cómo cree que este enfoque influye en la investigación clínica de vafidemstat en comparación con otros ensayos clínicos en este campo?

Como hemos dicho arriba, el enfoque de la investigación clínica de vafidemstat en PORTICO se diferencia de otros ensayos clínicos en el campo del TLP al adoptar un enfoque más inclusivo y representativo de la realidad clínica. En concreto, PORTICO permite la participación de pacientes con comorbilidades y medicaciones concomitantes comunes, lo que refleja mejor la diversidad de los pacientes que enfrentan este trastorno en la práctica clínica diaria. Además, el permitir que los pacientes recibieran psicoterapia durante el ensayo supone un enfoque innovador, ya que reconoce la importancia de este tipo de terapia en el tratamiento del TLP. Al contar con un enfoque más cercano a la realidad clínica, PORTICO tiene el potencial de proporcionar tratamientos más efectivos y seguros para los pacientes con TLP.

¿Cuál es la importancia de los datos de seguridad ciegos agregados que respaldan la seguridad y tolerabilidad de vafidemstat? ¿Cómo podría esto influir en la percepción de los reguladores y la comunidad médica sobre el medicamento?

La influencia de los datos de seguridad en la percepción, y decisiones, de los reguladores y la comunidad médica es fundamental. No es infrecuente que las compañías farmacéuticas deban abandonar el desarrollo de un fármaco por su toxicidad hepática, renal u en otro órgano, lo hemos visto en el pasado con fármacos anti-BACE en enfermos de Alzheimer o, muy recientemente, en fármacos agonistas de la orexina que mostraban eficacia contra la narcolepsia, por mencionar dos ejemplos de fármacos del Sistema Nervioso.

Con datos agregados de casi medio millar de pacientes tratados podemos decir con confianza que vafidemstat es seguro y bien tolerado a las dosis administradas.  Los datos de seguridad ciegos agregados en PORTICO respaldan la seguridad y tolerabilidad de vafidemstat con un muy bajo porcentaje de abandonos debido a efectos adversos relacionados con el tratamiento. Si los datos finales confirman eficacia, y son corroborados en la Fase III, los reguladores podrían estar más inclinados a aprobar el medicamento, dado su perfil de seguridad positivo, lo que aceleraría su disponibilidad para los pacientes y los médicos estarán más cómodos prescribiéndolo a sus pacientes.

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¿Qué plazos tienen establecidos para el ensayo PORTICO en términos de la publicación de los resultados completos y su potencial impacto en la práctica clínica?

El ensayo PORTICO ha finalizado su proceso de intervención en pacientes. El último paciente del estudio ha concluido su participación a principios de noviembre.  

Nos acercamos ahora a la parte más emocionante: ver qué revelan los resultados en términos de eficacia. Pero antes hay que verificar los datos recogidos en los 19 centros participantes y realizar controles de calidad antes de comunicarlos definitivamente al estadístico en jefe, tras lo cual se cierra la base de datos del estudio. Esto es un trabajo coordinado que hacemos con la CRO y su equipo de calidad visitando los hospitales. Sólo entonces se puede transferir los datos y empezar su análisis para producir y compilar los resultados, esto lo hace una firma norteamericana especializada en Bioestadística de ensayos clínicos de prestigio internacional. Calculamos que todo esto llevará de dos a tres meses. Si todo va bien, en las primeras 4-6 semanas del año estaremos en condiciones de anunciar los “TOP-Line Data”, es decir los datos de eficacia medidos por los objetivos primarios y secundarios del estudio. Esto incluye 14 de los 30 objetivos del ensayo. Unas semanas más tarde estaremos en condiciones de anunciar la globalidad de los datos. En ensayo tiene un total de 30 objetivos entre primarios, secundarios y exploratorios.

Aunque tradicionalmente el éxito de un ensayo clínico se mide por haber alcanzado el éxito estadístico en los objetivos primarios, en el caso de PORTICO tenemos una situación infrecuente y muy interesante. Este ensayo quiere probar la eficacia de vafidemstat en mejorar la gravedad de la enfermedad y en controlar la agresión en pacientes de TLP. Esto está medido en PORTICO con diferentes herramientas o escalas en los 14 primeros objetivos, 2 primarios y 12 secundarios. Puede darse el caso de que, si no se alcanza el umbral estadístico en ninguno de los objetivos primarios, pero obtenemos un éxito estadístico rotundo en uno o varios de los objetivos secundarios que emplean otras escalas para medir mejoras en la agresividad o en la severidad de la enfermedad, el ensayo siga siendo un éxito a pesar de no haber conseguido el primario. Esto es así porque hasta ahora nunca se ha podido aprobar un fármaco para TLP, ni se ha visto una diferencia estadística en un ensayo bien controlado de Fase 2 en TLP. Por tanto, los reguladores, la comunidad médica y la industria no saben aún cual es la mejor escala, la “mejor vara de medir” la enfermedad. PORTICO es un ensayo muy ambicioso y rico en medidas, y la situación que he descrito arriba seria enormemente informativa para el diseño de una Fase 3 adaptando como objetivo primario el objetivo secundario que PORTICO hubiera desvelado como el idóneo. Un tipo de información que sería en suma de gran utilidad para la industria.

Este fármaco tiene el potencial de convertirse en una opción terapéutica valiosa para los profesionales de la salud y sus pacientes con TLP, generando por vez primera opciones reales de tratamiento. Sin embargo, la evaluación completa de su impacto en la práctica clínica dependerá de los resultados finales del estudio y de la revisión y aprobación por parte de las agencias reguladoras pertinentes de su continuidad en una Fase IIII.

PORTICO es el ensayo clínico más ambicioso que ha hecho la compañía en términos regulatorios, tamaño e inversión, y si los resultados finales confirman la seguridad y eficacia de vafidemstat, la empresa podría estar en el punto de mira de grandes compañías farmacéuticas y biotecnológicas, ya que el potencial comercial de este fármaco una vez aprobado podría fácilmente superar los 3.000 millones de dólares anuales en ventas.

Oryzon Genomics está llevando a cabo un estudio de Fase IIb con vafidemstat en pacientes con esquizofrenia. ¿Qué puede compartir sobre los objetivos y progreso de este ensayo, y cómo se espera que vafidemstat beneficie a los pacientes con esta afección?

El objetivo principal que tiene EVOLUTION es evaluar la eficacia de vafidemstat en el tratamiento de los síntomas negativos y la cognición en pacientes con esquizofrenia. Este proyecto se basa en investigaciones preclínicas prometedoras que indican que moléculas como vafidemstat podrían tener un impacto positivo en el tratamiento de esta enfermedad mental debilitante, lo que representa una esperanza significativa para los pacientes.

Cabe destacar que el Ministerio de Ciencia e Innovación español ha proporcionado fondos públicos para respaldar este proyecto de investigación. Si los resultados del estudio son exitosos y vafidemstat demuestra su eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia, la empresa podría estar en el punto de mira de grandes compañías farmacéuticas y biotecnológicas, ya que el potencial comercial de este fármaco una vez aprobado podría fácilmente superar los 2.500 millones de dólares anuales en ventas.

En cuanto al programa de iadademstat en oncología, ¿cómo progresa el ensayo clínico FRIDA en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante/refractaria? ¿Y qué implicaciones tiene el acuerdo con la FDA para discutir el desarrollo de esta combinación en LMA?

FRIDA, actualmente en su Fase Ib de desarrollo, sigue progresando e incorporando nuevos pacientes en el estudio. El ensayo se centra en la evaluación de la combinación de iadademstat con gilteritinib en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante/refractaria (R/R) y que presentan una mutación de pronóstico adverso llamada FLT3mut+. Se ha publicado que la combinación de iadademstat con gilteritinib en experimentos en LMA R/R FLT3mut+ produce una sinergia muy remarcable. Una terapia combinada podría mejorar las tasas de remisión y la duración de las mismas. Los objetivos principales del estudio incluyen la evaluación de la seguridad y tolerabilidad de esta combinación, además de establecer la dosis recomendada para la Fase 2 (RP2D). Entre los objetivos secundarios se está abordando la evaluación de la eficacia del tratamiento, la duración de las respuestas y el análisis de la enfermedad residual. Este ensayo se está llevando a cabo en los Estados Unidos, bajo la dirección del Massachusetts General Hospital, y se espera que genere resultados a lo largo del año 2024.

Si los resultados del ensayo resultan ser favorables, hemos acordado con la FDA una reunión en la que se discutirán los próximos pasos en el desarrollo de esta combinación terapéutica en una Fase II aleatorizada con posibilidades de obtener una aprobación acelerada. Este avance es de gran relevancia, ya que podría ofrecer una nueva alternativa de tratamiento para pacientes con LMA que tienen un pronóstico sombrío debido a las mutaciones en FLT3.

Hemos conocido los resultados preclínicos prometedores de ORY-4001 en la tercera Annual Global CMT Research Convention. ¿Podría proporcionar más detalles sobre cómo este tratamiento experimental podría revolucionar el abordaje de enfermedades neurológicas como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), y cuáles son los próximos pasos en su desarrollo clínico?

Los datos presentados en la tercera Annual Global CMT Research Convention son positivos. En estudios preclínicos, ORY-4001 ha logrado revertir los síntomas de progresión de la CMT en un modelo de ratón, que simula con precisión muchos de los aspectos de la variante más común de  esta enfermedad en humanos, la CMT1A y que representa un 70% de todos los casos de CMT. ORY-4001 ha sido íntegramente desarrollado en Oryzon por científicos de la compañía. Es a diferencia de otros inhibidores de HDAC-6 en desarrollo, mucho más selectivo, lo que anticipa a priori una mejor seguridad y tolerabilidad. Los resultados obtenidos en el ámbito de CMT son fruto de la colaboración con la CMT Research Foundation (CMTRF), una organización estadounidense sin ánimo de lucro dirigida por pacientes, cuyo enfoque se centra en proporcionar tratamientos y curas para la CMT.

Recientemente ORY-4001 ha sido nominado como candidato para desarrollo clínico en el tratamiento de varias enfermedades neurológicas, que incluyen la CMT, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y otras. Actualmente, el siguiente paso implica la realización de estudios IND pre-regulatorios para preparar el compuesto para los ensayos clínicos.

Estos resultados abren una nueva esperanza para los pacientes que padecen enfermedades neurológicas como la CMT y la ELA, para los cuales se necesitan urgentemente opciones de tratamiento efectivas.